蛋白降解专辑：洞悉技术突破、创业热点与资本布局

  千禧年之际，人类基因组计划帮助人类系统性地发现了大量药物靶点。 根据《人类蛋白质图谱》，5068 种蛋白质与疾病有已知关联。 然而，在这五千多种蛋白质中，有 3131 种因为不能被小分子药物和蛋白药物所调控，被认为是 “不可成药” 的靶点。 剩下 1937 种潜在的药物靶点，其中 672 种已经被证明为靶点并被当前已获批准的药物所充分的利用。 除去可能不能成功的靶点，据粗略推算，在目前技术条件下有希望且有价值被开发出药物的靶点可能已不足 200 个。

  随着 “可成药” 靶点逐渐被挖掘，小分子药物的开发走到了瓶颈。人们亟需全新的技术来靶向传统被认为 “不可成药” 的靶点，为制药行业打开新的大门。蛋白降解就是这里面一种备受瞩目的新技术，而 PROTACs 又是蛋白降解技术中最受创业者和投资者关注的一种。

  PROTACs 脱胎于 2004 年获诺贝尔化学奖的一项发现。它一端是靶向目标靶蛋白的配体，另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体，再通过一定长度的 linker 连接，利用泛素 - 蛋白酶体系统对蛋白质进行特异性的降解。对于制药行业而言，PROTACs 最有意义的特性在于 “捕获” 蛋白质时不受蛋白质上的活性位点的限制，因此在理论上可以靶向传统被认为“不可成药的靶点”。

  经历将近 20 年的发展，这一领域涌现出一系列的勇于探索商业模式的公司，也有多款 PROTACs 药物进入了临床 I 期。各公司已公布的研发管线绝大多数围绕着肿瘤和神经退行性疾病来展开，尤其是实体瘤。在行业内，Arvinas 是最受瞩目的一个企业，也是 PROTACs 领域内第一个上市的初创公司，其创始人是 PROTACs 领域内的知名科学家 Craig Crews。它的明星产品是 ARV-110 和 ARV-471，前者用来医治去势抵抗性前列腺癌，后者用来医治乳腺癌，目前都处在 I 期临床试验阶段，这两款药物均已公布了较为乐观的临床 I 期结果。

  首先，目前的研究基本都围绕着已被验证的靶点展开，比如清华药学院饶燏课题组长期研究的 BTK 降解剂项目。如何真正的完成靶向 “不可成药” 靶点，还需要更加多的努力。

  其次，在人体内 600 多种 E3 泛素连接酶中，能应用到 PROTACs 中的非常少，为了逐步扩大 PROTACs 的应用场景范围，需要寻找更多合适可用的配体。

  最后，这种药物还需要理性的设计。PROTACs 都会存在分子量大、水溶性差的问题，因此过膜性和口服吸收较差，这种特点是导致第一代 PROTAC 遭遇失败的原因，也是目前许多初创公司集中攻克的重点。据 Lycia Therapeutics 首席科学家介绍，该企业主要研发的 LYTAC 分子量更小，因此比 PROTACs 更具有灵活性；此外，也有一些公司开始利用 AI 来辅助 PROTACs 药物的理性设计，如国内将 AI 与生物物理相结合、专注大分子药物开发的初创公司 “星亢原” 等。

  站在科研、创业和资本 “全面开花” 的一年，生辉推出了蛋白降解专辑。我们持续围绕蛋白降解相关的技术、公司和资本布局，对谈走在科研前沿的专家学者，探查最具有技术突破力和商业持久力的公司。

  在文章 （点击阅读） 中，我们介绍了蛋白降解靶向嵌合体 （proteolysistargeting -chimeras，PROTAC）技术的发现过程以及该领域的主要初创公司。

  在此后的文章 （点击阅读）中，我们大致梳理了几种主要的蛋白降解技术和各大公司的研发管线。

  此外，我们专访了国内首个从事 PROTAC 相关研究的团队 （ 点击阅读） ，与饶燏教授讨论了 PROTAC 的现状、难点与潜力。

  在未来，生辉还会专访蛋白降解领域内的一系列初创公司，并对这一领域进行持续的跟踪报道，敬请期待。